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Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen (CCIT)

Von der Entwicklung bis zur Produktion bietet Pfeiffer Vacuum+Fab Solutions hochempfindliche, zerstörungsfreie und maßgeschneiderte CCI-Testlösungen. Diese ermöglichen selbst kleinste Leckagen in Behälterverschlüssen zu erkennen und gewährleisten so die Integrität der Sterilbarriere, die Einhaltung globaler Vorschriften und eine konsistente Qualität der Arzneimittel.

Warum die Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen (CCIT) wichtiger ist denn je

Je komplexer die Arzneimittelabgabesysteme werden, desto größer wird der Bedarf an Präzision bei der Verpackung. Egal, ob es um vorgefüllte Spritzen, Ampullen, Autoinjektoren oder IV-Beutel geht – jeder Mikrodefekt im Behälter oder Verschlusssystem kann die Sterilität,Patientensicherheit und die Konformität mit gesetzlichen Vorschriften gefährden. Traditionelle Prüfverfahren wie der Blaubadtest oder der mikrobielle Eindringtest haben sich als unzureichend erwiesen, da sie oft Defekte kleiner als 10 µm übersehen. Aus diesem Grund drängen die Regulierungsbehörden auf deterministische, zerstörungsfreie Prüfmethoden weshalb führende Pharma- und Biotech-Unternehmen diesen Wandel heute vollziehen.

Pfeiffer bietet Expertise in drei fortschrittlichen Technologien: Helium-Massenspektrometrie, Massenextraktion sowie optische Emissionsspektroskopie und bietet damit maßgeschneiderte Lösungen, die strengen pharmazeutischen und medizinischen Anforderungen gerecht werden.

Hauptanwendungsfälle

CCIT-Methoden

Know-how

Hauptanwendungsfälle für die Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen

Moderne Pharmazeutika und Biologika erfordern Behälterverschlusssysteme, deren Integrität unter vielfältigen und anspruchsvollen Bedingungen erhalten bleibt. USP <1207.1> definiert drei Produktlebenszyklus-Phasen, in denen die Integritätsprüfung eine entscheidende Rolle spielt:

Entwicklung und Validierung

Herausforderungen:

  • Neue Behälterformate oder Arzneimittelprodukte mit unbekannten Lecktoleranzen
  • Komplexe Wechselwirkungen zwischen sterilen Produkten und Verpackungen
  • Prozessvalidierung und Transfer auf die Fertigungsmaßstab

Anforderungen:

  • Submikron-Sensitivität und deterministische Prüfmethoden
  • Überprüfung der inhärenten Verpackungsintegrität unter Worst-Case-Bedingungen
  • Vollständige Konformität mit USP <1207> (einschließlich MALL-Definition und Qualifizierung der Ausrüstung)

Empfohlene Methoden:

  • Helium-Massenspektrometrie
  • Optische Emissionsspektroskopie
  • Mass Extraction

Produktherstellung

Herausforderungen:

  • Bedarf an schnellen und zuverlässigen Test in Produktion mit kurzer Taktzeit
  • Vermeidung von Bedienungseinflüssen oder Inkonsistenzen
  • Rückverfolgbarkeit und Kompatibilität mit GMP und Qualitätssystemen

Anforderungen:

  • Deterministische, automatisierte Methoden mit kurzen Prüfzyklen
  • Skalierbar für At-Line- oder vollständige In-Line-Integritätsprüfung
  • Minimale Auswirkung auf geprüfte Einheiten (zerstörungsfreie Prüfung)

Empfohlene Methoden:

  • Mass Extraction
  • Optische Emissionsspektroskopie

Stabilität der Arzneimittel

Herausforderungen:

  • Langzeitlagerung unter Temperatur-, Luftfeuchtigkeits- und Transportbelastungen
  • Gefahr des Eindringens von Gasen oder Feuchtigkeit, wodurch die Produktqualität beeinträchtigt wird
  • Überprüfung der Erhaltung von Gasen im Kopfraum und der Sterilität über die Haltbarkeit hinweg

Anforderungen:

  • Wiederholbare, nichtinvasive Prüfungen zu definierten Stabilitätszeitpunkten
  • Methoden mit Nachweisgrenzen nahe der definierten MALL
  • Berücksichtigung möglicher Beeinträchtigungen durch Produktinhalte (z. B. Proteinaggregation, Kristallisation)

Empfohlene Methoden:

  • Optische Emissionsspektroskopie
  • Mass Extraction

CCIT-Technologien von Pfeiffer

Helium-Massenspektrometrie/Helium-Lecksuche

  • Prüfgaserkennung mit einem Massenspektrometer
  • Misst Leckagen bis ≤10–9 mbar·l/s (≤0,1 µm)
  • Erfordert präzises Prüfgas-Management
  • Die Prüfung erfolgt in einer geschlossenen Vakuum-Prüfkammer
  • Entspricht USP <1207.2> zur Überprüfung der inhärenten Verpackungsintegrität; ideal für die MALL-Bestimmung
Passende Produkte
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Optische Emissionsspektroskopie (OES)

  • Patentiertes, prüfgasfreies Verfahren unter Verwendung natürlicher Kopfraumgase und des Emissionsspektrums
  • Misst Leckagen bis ~10–6 mbar·l/s (≥0,2 µm)
  • Gleichzeitige Erkennung von N2, Ar, CO2, H2O und mehr
  • Einfache Bedienung, skalierbar für Produktionen mit hohem Durchsatz
  • Erkennt sowohl grobe als auch feine Leckagen in einem Durchlauf
Passende Produkte
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Mass Extraction

  • Vakuumbasierte Lecksuche bis zu Defektgrößen ≥1,0 µm
  • Detektiert den Luftstrom durch ein Leck
  • Geeignet für Stabilitätsprüfungen und vollständige In-Line-Prüfung
  • Von FDA-Laboren verwendet, ASTM-konform
  • Anerkannt in USP <1207> für Prüfungen im Produktionsmaßstab und kompatibel mit Offline- und Inline-Integration
Passende Produkte
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Sie möchten die Integrität von Behälterverschlüssen bei bis zu -80 °C nachweisen?

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Kryogene Lagerung erhöht das Leckagerisiko durch Feuchtigkeit, Gaseintritt und Materialbelastung – insbesondere bei Biologika.

Das Dry Chiller Module von Pfeiffer ermöglicht die Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen in Echtzeit unter sehr kalten Bedingungen (-80 °C oder -112 °F), wie in USP <1207.1> beschrieben, und unterstützt biologische und temperaturempfindliche Produktprofile.

Entdecken Sie unser Dry Chiller Module

Machbarkeitsstudie: Finden Sie die passende Methode

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Sie sind sich nicht sicher, welche Leckageprüfungsmethode zu Ihrem Verpackungssystem passt? In Übereinstimmung mit USP <1207.1> umfassen unsere Machbarkeitsstudien positive/negative Kontrollproben und Methodenentwicklungsrunterstützung auf der Grundlage von MALL und Produkt-Verpackungs-Profilen mit drei deterministischen Technologien (Helium-Massenspektrometrie, optische Emissionsspektrometrie, Massenextraktion).

  • Sie erhalten einen zusammenfassenden Bericht mit regulatorischen Empfehlungen
  • Simulieren Sie reale Bedingungen mit Ihren Behälterverschlüssen

Fordern Sie Ihren Lecktest-Service an

Wissen und Branchenkompetenz

Nutzen Sie umfassende CCIT-Ressourcen und -Werkzeuge, um Ihren Prozess der Verpackungsvalidierung zu unterstützen.

Diese Ressourcen helfen Ihnen, Prüfmethoden zu vergleichen, das Verhalten von Lecks zu verstehen und die optimale Technologie für die Integrität Ihrer Verpackung sowie den regulatorischen Kontext auszuwählen.

Bye, Bye Blue Dye: Der Übergang zum deterministischen CCIT​ (EN)

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​Lernen Sie mehr über die Herausforderungen und Grenzen des Blaubad-Tests. Eine Studie vergleicht die Empfindlichkeit des Tests mit anderen Methoden.​

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​​​Wir brechen das Eis: CCI-Tests bei niedrigen Temperaturen​ (EN)

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​Entdecken Sie die neue, hochmoderne Lösung zur Sicherstellung der Behälterintegrität unter Kältelagerbedingungen, einhergehend damit der Vergleich mit herkömmlichen Technologien.​

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Defektgrößen <0,2µm - Endlich zuverlässige CCI-Prüfung! (EN)

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Erstellung geeigneter Prüfverfahren, damit Sie Ihre Helium-Dichtheitsprüfung von pharmazeutischen Verpackungen optimieren können - mit Best-Practice-Demonstration!

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FAQ

Was ist die Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen (CCIT)?

Die Integritätsprüfung von Behälterverschlüssen (Container Closure Integrity Testing, CCIT) stellt sicher, dass der parenterale Behälter während seines gesamten Lebenszyklus eine sterile Barriere aufrechterhält. Selbst mikroskopisch kleine Leckagen können das Eindringen potenzieller Verunreinigungen wie Feuchtigkeit, Mikroben oder reaktiver Gase zulassen –was die Arzneimittelsicherheit, -haltbarkeit und Verbrauchersicherheit gefährdet.

Moderne CCIT-Methoden sind unter USP <1207>, EU GMP Anhang 1 und FDA-Richtlinien geregelt, um selbst kleinste Verstöße zu erkennen.

Warum werden deterministische Methoden gegenüber traditionellen Prüfungen wie dem Blaubadtest für CCIT vorgezogen?

CCIT hat sich von traditionellen probabilistischen Methoden wie Blaufärbung oder mikrobiellem Eindringen weiterentwickelt, die subjektiv und zerstörend sind und an Testmethoden-Präzision mangeln. Diese älteren Techniken weisen auch erhebliche Leistungslücken auf, wobei Studien zeigen, dass Blaubfärbungstests nur etwa 70 % der 10-µm-Defekte erkennen.

Deterministische Prüfmethoden sind quantifizierbar, wiederholbar und validiert nach Standards wie USP <1207>, die Leitlinien zur Verpackungsintegrität, Testmethoden und Verschlussqualität enthalten. Sie ermöglichen schnellere, zerstörungsfreie Prüfungen, sind unabhängig von der Interpretation des Bedieners und erfüllen alle Zulassungskriterien von Behörden wie FDA und EMA.

Was ist das maximal zulässige Lecklimit (MALL)?

Bei einem Behälterverschlusssystem muss nachgewiesen werden, dass es unter allen erwarteten Bedingungen seine Integrität bewahren kann. Gemäß USP <1207> definiert das maximal zulässige Lecklimit (MALL) die größte Leckage, das die Sterilität und Qualität des Produkts weiterhin bewahrt. Es variiert je nach Behälterverschlusssystem, liegt aber häufig bei ≤0,2 µm (ca. 6 × 10-6 mbar·l/s). Die frühe Entwicklung konzentriert sich auf das Erreichen des MALL, während Routineprüfungen größere Bereiche (2–20 µm) abdecken können.

Welche Arten von CCIT-Methoden stehen zur Verfügung?

Probabilistische Prüfmethoden

  • Blaufärbetest: Erkennung von eindringendem Farbstoff; zerstörend und qualitativ
  • Blasenemissionstest: Visuelle Blasenbildung unter Vakuum
  • Mikrobieller Eindringtest: mikrobielle Immersion zur Beurteilung der Sterilität
  • Prüfgas Detektion, Schnüffelmodus: Lokalisierung von Lecks über Heliummassenspektrometer

Deterministische Methoden (bevorzugt wegen ihrer Genauigkeit und Konformität)

  • Helium-Massenspektrometrie: hoch sensitiv; Verwendung von Helium als Prüfgas
  • Mass Extraction: vakuumbasierte Methode; frei von Prüfgas
  • Optische Emissionsspektroskopie (OES): frei von Prüfgas
  • Druckanstieg/Druckabfall: erfasst Druckänderungen durch Leckagen
  • Hochspannungs-Lecksuche (HVLD): erkennt Ableitstrom; wird für bestimmte Behälterformate mit leitfähiger Flüssigkeit verwendet
  • Laserbasierte Gasanalyse im Kopfraum (Frequenzmodulationsspektroskopie): Bestimmung von O₂/CO₂-Verlusten

Wie lassen sich die CCIT-Methoden von Pfeiffer mit dem Blaubad-Test vergleichen?

Die folgende Tabelle vergleicht verschiedene Methoden anhand der wichtigsten Leistungsfaktoren, wie Empfindlichkeitsbereich, Messergebnis und Automatisierungsfähigkeit. Dies hilft bei der Identifizierung der richtigen Technologie für spezifische Prüfungen.

Prüfmethode
Helium-Massenspektrometrie
Mass Extraction
Optische Emissionsspektroskopie
Blaubad-Test / Mikrobieller Eindringtest
Deterministisch
✓
✓
✓
X
Zerstörungsfrei
X
✓
✓
X
Zielsetzung
✓
✓
✓
X
Nachvollziehbar
✓
✓
✓
X
Empfindlichkeit (ca.)
≤0,1 µm
≥1,0 µm
≥0,2 µm
Nur visuell (>10 µm)
Einfache Einrichtung
X
✓✓
✓✓
✓✓
Schnelles Prüfen
✓
✓
✓✓
X
Automatisiert
✓
✓
✓✓
XX
Messergebnis
Heliumdurchfluss (mbar l/s)
Massenfluss (µg/min)
Leakage (N2, Ar, CO2, H2O...) (mbar l/s)
Farbwechsel

Welche Pfeiffer Produkte passen zu meinem Behälterverschlusssystem?

Alle CCIT-Lösungen von Pfeiffer Vacuum+Fab Solutions sind gemäß USP <1207.1> entwickelt und unterstützen die konforme Methodenauswahl, Validierung und Gewährleistung der Integrität über den Produktlebenszyklus.

  • ASM 2000 (Helium-Massenspektrometrie)
    Ideal für hochempfindliche Prüfungen (≤0,1 µm) von nichtporösen Behälterverschlusssystemen, für Entwicklung und MALL-Studien – insbesondere für sterile Arzneimittelprodukte.
  • AMI 1000 (Optische Emissionsspektroskopie)
    Prüfgasfreie Lösung für regelmäßige Prüfungen und Stabilitätsstudien in verschiedenen Formaten. Geeignet für Produktionslinien mit hohem Durchsatz und Arzneimittelprodukte, die eine Kühlkette erfordern.
  • SpeedAir 3050(Mass Extraction)
    Robuste vakuumbasierte Prüfung für flexible Behälterverschlusssysteme wie IV-Beutel und Blister. Perfekt für Inline-Qualitätskontrollen und Stabilitätsprüfungen.

Wie kann man vom traditionellen Blaubadtest umsteigen?

Unser Whitepaper „Abschied vom blauen Farbstoff“ bietet einen wissenschaftlichen Vergleich zwischen der herkömmlichen Blaubad-Prüfung und den modernen quantifizierbaren, reproduzierbaren Prüfstrategien Helium-Massenspektrometrie, optische Emissionsspektrometrie und Mass Extraction. Bei der Studie wurden sowohl positive Kontrollproben (mit künstlichen Defekten) als auch negative Kontrollen (intakte Verpackungen) verwendet, um realistische Leckszenarien zu simulieren.

Die Ergebnisse zeigen:

  • Deutliche Unterschiede in der Detektionssensitivität
  • Risiken falscher Negativergebnisse bei traditionellen Methoden wie dem Methylenblau-Lecktest
    Leitlinien zur Methodenauswahl basierend auf Verpackungsformat, Leckgröße und regulatorischen Anforderungen


Hier Whitepaper herunterladen

Wie unterscheidet sich CCIT in der Pharmazie, Biotechnologie und Herstellung von medizinischen Geräten?

  • Pharmazeutika: Primärverpackungen wie Glasfläschchen, vorgefüllte Spritzen und Ampullen erfordern eine hochempfindliche Leckageprüfung, um die Produktsterilität zu gewährleisten.
  • Biotechnologie: Komplexe und hochempfindliche Biologika erfordern niedrige Nachweisgrenzen, um die biologische Sicherheit und Produktstabilität zu gewährleisten.
  • Medizinprodukte: Obwohl sich Medizinprodukte wie Autoinjektoren, Katheter oder Implantate von herkömmlichen pharmazeutischen Verpackungen unterscheiden, spielt CCIT dennoch eine entscheidende Rolle.

Können CCIT-Methoden Leckagen erkennen und deren Position bestimmen?

CCIT-Methoden sind darauf ausgelegt, Lecks zu messen und zu bewerten, ob ein Behälterverschluss-System dicht ist oder nicht. Der Ort der Leckage kann jedoch nicht direkt erkannt werden.

Bei Vakuumtests, wie Mass Extraction oder Druckanstieg, wird beispielsweise ein definiertes Vakuumlevel auf den Behälter angewendet. Diese Methoden messen, ob der Behälter seine Integrität bewahrt und fest verschlossen ist, aber sie identifizieren nicht die genaue Position eines Lecks.